의약품동등성시험기준

제1장 총칙 제1조(목적) 이 고시는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항, 제5조제2항 및 「마약류관리에 관한 법률」 제57조에 따라 의약품동등성시험 대상품목(향정신성의약품을 포함한다)의 범위, 시험방법, 판정기준 등에 관한 세부사항을 정함으로써 의약품 관리에 적정을 기함을 목적으로 한다. 제2조(정의) 이 고시에서 사용되는 용어의 뜻은 다음과 같다. 1. "의약품동등성시험"이란 그 주성분 ㆍ함량 및 제형이 동일한 두 제제에 대한 의약품동등성을 입증하기 위해 실시하는 생물학적동등성시험, 비교용출시험, 비교붕해등 기타시험의 생체내ㆍ외 시험을 말한다. 2. "시험약"이란 제1호에 의한 시험대상이 되는 의약품으로서 대조약과 그 주성분(염류ㆍ이성체 포함)ㆍ함량 및 투여경로가 동일한 의약품을 말한다. 3. "대조약"이란 시험약의 비교대상이 되는 의약품으로서, 이미 제조(수입)품목 허가되어 안전성ㆍ유효성이 확립되었거나 식품의약품안전처장이 대조약으로 타당성을 인정한 품목을 말한다. 4. 삭제 <2012.9.26> 5. "생체이용률"이란 주성분 또는 그 활성대사체가 제제로부터 전신순환혈로 흡수되는 속도와 양의 비율을 말한다. 6. "제제"란 유효성분을 함유한 정제, 캡슐제, 좌제 등 실제로 투여되는 최종제품을 말한다. 7. "시험대상"이란 시험약 및 대조약의 투약대상이 되는 사람(이하 "시험대상자"라 한다) 또는 동물을 말한다. 8. "시험계획서"란 시험의 목적, 시험대상 및 시험방법 등을 정한 계획서를 말한다. 9. "생동성시험결과보고서"란 생물학적동등성시험에서 얻어진 결과를 통합 기술한 것을 말한다. 10. "치료영역이 좁은 성분"이란 별표 1에 해당되거나 50% 치사량(LD50)이 50% 유효량(ED50)의 2배 미만 또는 최소독성혈중농도(MTC)가 최소유효혈중농도(MEC)의 2배 미만이거나 용량 또는 농도의 작은 차이가 다른 약물과 비교하여 상대적으로 심각한 치료실패 및 부작용을 나타내게 되는 성분을 말한다. 11. "비교용출시험"이란 의약품동등성시험으로서 제3장에 의한 시험을 말한다. 12. "비교붕해시험"이란 의약품동등성시험으로서 제4장에 의한 시험을 말한다. 13. "이화학적동등성시험"이란 의약품동등성시험으로서 제5장에 따른 시험을 말한다. 14. "원개발사의 품목"이란 국내 또는 해외에서 최초 개발된 제품으로서, 그 품질, 안전성 및 유효성이 시판 전 연구 및 시판 후 모니터링 체계로 잘 평가되고 문서화되어 있는 품목 또는 이에 준하는 품목 제3조(적용범위) ① 이 고시에 의한 의약품동등성시험 적용범위는 다음과 같다. 1. 전문의약품 2. 일반의약품 단일제 중 정제ㆍ캡슐제ㆍ좌제 3. <삭 제> 4. 제1호 및 제2호에 해당하는 의약품의 허가(신고)사항 중 다음 각 목의 사항을 변경하고자 하는 경우 가. 원료약품 및 분량(별표 2의 기준에 의한다) 나. 완제의약품 제조방법(별표 3의 기준에 의한다) 다. 완제의약품 제조소(별표 4의 기준에 의한다) 라. 가목 내지 다목 중 2개 이상의 사항을 변경하는 경우에는 해당하는 기준 중 가장 엄격한 기준을 적용한다. ② <삭 제> ③ 제1항에도 불구하고 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우 의약품동등성시험을 실시하지 아니한다. 1. <삭 제> 2. 「약사법」 제23조제4항제6호 및 같은 법 시행규칙 제15조 제6호에 해당하는 품목 제3조의2(대조약 선정기준 등) ① 대조약은 주성분의 종류 및 그 함량과 제형ㆍ투여경로가 동일하게 허가(신고)된 품목 중 다음 각 호의 순서로 선정한다. 1. 제조(수입)품목의 허가를 받은 전문의약품으로 약사법 제2조에서 정하고 있는 신약 2. 원개발사의 품목(R&D Focus, Pharma Project 등 공신력있는 자료를 통해 이를 입증한 경우에 한하며, 여러 품목인 경우 이들 품목 중 허가일자가 빠른 것으로 한다.) 3. 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사 규정」제2조제8호에 따른 자료제출의약품으로 국내 최초허가 품목 4. 제1호 또는 제2호에 해당하는 품목을 대조약으로 하여 생물학적동등성시험을 실시한 품목(여러 품목인 경우에는 다음 각 목에 따라 정한다) 가. 「국민건강보험법」제47조에 따라 요양기관이 직전년도 건강보험심사평가원에 제출한 해당 품목에 대한 요양급여비용의 심사청구수량이 가장 많은 품목 나. 가목에 따라 해당 품목에 대한 심사청구 수량이 없는 경우에는 허가ㆍ신고일자가 빠른 해당 품목 5. 국내 최초허가 품목(품목취소 또는 취하된 경우에는 국내 최초허가 품목과 유효성분의 종류 및 투여경로가 동일한 품목 중 다음 각 목에 따라 정한다.) 가. 「국민건강보험법」제47조에 따라 요양기관이 직전년도 건강보험심사평가원에 제출한 해당 품목에 대한 요양급여비용의 심사청구수량이 가장 많은 품목 나. 가목에 따라 해당 품목에 대한 심사청구 수량이 없는 경우에는 허가ㆍ신고일자가 빠른 해당 품목 6. 서방성제제의 경우 비교용출시험결과로 제제학적 차이(예 : 방출시스템)를 입증하는 경우 7. 의약품동등성시험자료를 작성하고자 하는 자가 함량과 제형이 같은 품목이 생산ㆍ수입중단등의 사유로 구할 수 없음을 입증하고 생체이용률 자료를 검토하여 적합한 품목 8. 용법ㆍ용량의 타당성이 인정(예:1회 100mg～200mg)되고 정수배로 의약품동등성시험을 실시[예: 대조약 200mg (1캡슐)과 시험약 100mg(2캡슐)]하여 적합한 품목 ② 이미 허가(신고)된 품목 중 주성분의 종류 및 그 함량과 제형ㆍ투여경로가 동일한 품목이 없는 경우는 허가(신고수리)와 동시에 당해 품목이 대조약으로 선정된 것으로 본다. ③ 제1항 및 제2항 규정에 의하여 대조약으로 이미 선정된 품목이 품목취소 또는 취하된 경우 품목취소 또는 취하수리와 동시에 대조약 선정이 취소된 것으로 본다. 또한, 의약품동등성시험을 실시하고자 하는 자가 제조ㆍ수입중단 등의 사유로 이미 선정된 대조약을 구할 수 없음을 입증하는 경우에도 대조약을 취소한다. ④ 제1항 규정에도 불구하고 제3조제1항제4호 각목에 따라 이미 허가(신고)된 의약품의 허가사항을 변경하고자 하는 경우에는 변경 이전 허가사항에 따라 제조(수입)된 의약품을 대조약으로 할 수 있다. 다만, 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 제1항에 따른 의약품을 대조약으로 한다. 1. 의약품 품목허가(신고)사항 변경허가(신고) 신청 당시 변경 이전 허가사항에 따라 제조(수입)된 품목이 없거나 유효기간이 경과한 경우 2. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항제3호에 따라 허가받은 의약품의 변경 수준이 생물학적동등성시험을 실시해야 하는 경우 ⑤ 식품의약품안전처장은 제1항부터 제3항 규정에 의해 선정된 대조약을 인터넷 홈페이지를 통하여 공고한다. 제4조(시험약의 선정) 시험약은 최종 완제품으로 다음 각호에 적합하여야 한다. 1. 해당의약품이 제조ㆍ수입허가(신고)되어 시판될 때와 동일한 원료, 동일한 처방 및 동일한 조건으로 제조한 것으로서 품질 및 함량 등이 자가시험기준에 적합하여야 한다. 2. 시험약의 생산규모는 최소 100,000단위 이상으로 한다. 다만, 생산규모를 100,000단위 보다 적게 생산할만한 타당한 사유가 있는 경우에는 최종완제품 생산배치로 한다. 3. 자사시험기준에 따라 시험한 시험약의 함량 또는 역가는 대조약 표시량(100%)과의 차이가 5% 이내이거나 시험약과 대조약의 함량 또는 역가 차이가 5% 이내인 것을 사용한다(다만, 비교붕해시험약은 제외한다). 4. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 별표 1 의약품 제조 및 품질관리기준에 적합하게 제조 또는 별표 4 의약품 임상시험 관리기준 제8호하목에 적합한 것이어야 하고, 자사시험기준 결과 및 시험방법 자료를 첨부하여야 한다. 제5조(의약품동등성시험의 실시 등) ① 이 고시 및 약사법 제34조에 따라 승인받은 계획서(생물학적동등성시험에 한함)와「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 별표 4 의약품 임상시험 관리기준에 따라 시험약과 대조약에 대하여 의약품동등성시험을 실시하고, 제18조, 제20조, 제25조 및 제29조에 따른 결과보고서를 작성하여 식품의약품안전처장에게 제출하여야 한다. ② 제3조의2 규정에 의하여 대조약으로 선정되었거나 선정되고자 하는 품목의 경우에는 이 고시에 따라 용출시험 또는 붕해시험을 실시하고 제20조 및 제25조에 따른 결과보고서를 식품의약품안전처장에게 제출하여야 한다. 다만, 시험조건은 기준 및 시험방법에 설정되어 있는 용출조건으로 시험할 수 있다. ③ 제2항에도 불구하고 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사규정」(식품의약품안전처 고시) 제4조제5항에 따라 품목허가신청ㆍ신고시 이미 의약품동등성시험자료를 제출한 경우는 결과보고서 제출을 생략할 수 있다. ④ 의약품동등성시험은 의약품 제조(수입)업소 또는 이 시험에 필요한 시설ㆍ장비 등을 갖춘 곳에서 실시하여야 하고 시험에 사용되는 기기는 모든 작업기록을 유지ㆍ보존할 수 있는 제어 시스템을 갖추어야 한다. 제6조(평가) ① 식품의약품안전처장은 제5조제1항 규정에 의하여 실시한 의약품동등성시험결과에 대하여 제17조, 제21조, 제24조 및 제28조에 따라 생물학적동등성시험, 비교용출시험, 비교붕해시험 및 이화학적동등성시험의 동등성을 평가한다. ② 식품의약품안전처장은 의약품동등성시험결과를 평가함에 있어 중앙약사심의위원회의 자문을 받을 수 있다. 제2장 생물학적동등성시험 제7조(생물학적동등성시험의 제외대상) ① 다음 각 호에 해당하는 의약품은 생물학적동등성시험에서 제외하는 것을 원칙으로 한다. 1. 시럽제, 엘릭서제, 틴크제 등 경구용 액제(유제 및 현탁제 등은 제외) 및 외용액제로서 주성분의 종류 및 농도가 이미 허가(신고)된 사항과 동일하고 첨가제가 주성분의 흡수에 영향을 미치지 않는 제제 2. 주사제, 점안제, 점이제로서 원료약품의 종류 및 농도가 이미 허가(신고)된 사항과 동일한 제제. 다만 다음의 첨가제는 이미 허가(신고)된 사항과 다를 수 있으나 유효성분의 작용에 영향을 미치지 않음을 입증하여야 한다. 가. 주사제의 경우 보존제, 완충제, 항산화제, pH 조절제(다만, 이미 허가ㆍ신고된 바 있는 주사제에 사용된 pH 조절제에 한하며 이 경우 첨부문서 등을 통해 그 첨가제의 종류가 이미 허가ㆍ신고된 의약품의 첨가제와 같다는 것을 입증하여야 한다.) 나. 점안제 및 점이제의 경우 보존제, 완충제, 등장화제, 점도조절제 3. 전신작용을 기대하지 않고 국소요법만을 목적으로 하는 외용 제제 4. 유효성분을 기체나 증기 등의 흡입제로 투여하는 것으로서 국소요법만을 목적으로 하는 제제 5. 수액제, 혈액증량제 및 인공관류액 제제 6. 소화효소 제제 7. 혈액 제제 8. 생약(한약) 제제 9. 백신 제제 10. 유산균 제제 ② 동일 제조업자가 생물학적동등성을 입증한 경구용 고형제제와 제형, 주성분의 종류 및 제조방법이 동일하고 주성분과 첨가제의 조성비가 유사하나 주성분의 함량이 다른 품목(이하 이 항에서 "함량이 다른 품목"이라 한다)의 동등성을 입증하려는 경우 별표 2의2에 따라 비교용출시험자료로 갈음할 수 있다. 다만, 이미 생물학적동등성은 함량이 다른 품목 중 고함량 제제로 입증하여야 하나, 이미 허가된 치료 용량 범위내에서 유효성분의 선형 소실 약물동태(linear elimination kinetics)가 입증되고 주성분의 특성을 고려할 때 제제의 안전성이 인정되는 경우에 한하여 함량이 다른 품목 중 저함량 제제로 생물학적동등성을 입증할 수 있다. ③ 경구용 고형제 또는 현탁제가 별표 5의 기준에 적합함을 입증하는 경우 생물학적동등성시험을 면제한다. 다만, 치료영역이 좁은 성분, 서방성제제 등 제형의 특수성이 인정되는 제제 및 설하정, 박칼정 등과 같이 구강에서 흡수되는 제제 및 물과 함께 복용하지 않는 구강붕해정은 제외한다. ④ 식품의약품안전처장은 별표 5 기준에 의한 검토결과 용해도 또는 투과도가 높다고 인정되는 성분을 공고할 수 있다. 제8조 삭제 <2012.9.26> 제9조(시험대상군의 선정) 시험대상군은 건강한 성인지원자를 시험대상자로 하여 구성하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 다음 각 호의 어느 하나에 해당하여 식품의약품안전처장이 인정한 경우에는 환자로 시험대상을 적절히 바꿀 수 있다. 이 경우 시험대상을 변경한 사유 및 이를 뒷받침하는 객관적이고 과학적인 근거자료를 제출하여야 한다. 1. 적절한 환자를 대상으로 시험하는 것이 더욱 타당하다고 인정된 경우 2. 항악성 종양제 등 시험대상자의 윤리적 문제 또는 안전에 문제가 있는 경우 제10조(시험대상자의 선정기준) 생물학적동등성시험의 공고를 통하여 모집된 시험대상자 중, 다음 각 호에 해당하는 건강한 성인을 원칙으로 하되, 시험의 목적에 따라 연령 및 건강상태 등을 고려하여 동 시험에 적합하다고 담당의사가 확인한 자를 시험대상자로 선정할 수 있으며, 이 경우 담당의사의 건강소견을 증례기록서에 포함시켜야 한다. 1. 건강진단시 연령이 19세 이상 성인인 자 2. 선천성 또는 만성질환이 없고 내과적인 진찰결과(필요한 경우 뇌파, 심전도, 흉부 및 위 내시경 또는 위장 방사선 검사) 병적증상 또는 소견이 없는 자 3. 담당 의사가 의약품의 특성에 따라 설정ㆍ실시한 혈액병리검사, 혈액화학검사, 뇨검사 등 임상병리검사 결과 시험대상자로 적합하다고 판정된 자 4. 여성시험대상자의 경우 건강진단시 비임신 사실이 확인된 자 제11조(시험대상자의 제외기준) 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 자는 시험대상자에서 제외한다. 1. 시험개시전 1개월 이내 바르비탈류 약물 등의 약물대사효소 유도 및 억제약물의 복용한 자 1의2. 과도한 음주를 한 자 2. 시험개시전 10일 이내 시험에 지장을 줄 우려가 있는 약물복용자 3. 담당의사가 생동성시험에 적합하지 않다고 판단한 자 4. 당해 시험 실시전 6개월 이내에 생동성시험 또는 기타 임상시험에 참여한 경험이 있는 자 제12조(시험대상자의 관리) ① 생물학적동등성시험계획서에 따라 자발적으로 동의서를 작성한 시험대상자의 음식물과 음료의 섭취는 주의깊게 조절되어야 하며, 투약전 10시간동안 절식하여야 한다. ② 투약 전후 1시간 동안은 시험대상자의 물 섭취를 제한한다. ③ 시험대상자는 투약후 적어도 2시간까지는 누워있어서는 안되며 위장관계 혈류 및 운동성에 미치는 영향을 최소화하기 위하여 자세와 행동을 유사하게 유지시켜야 한다. 제13조(시험예수) 시험예수는 적절한 통계 처리가 가능한 예수로서 주성분의 종류 및 특성에 따라 적절히 가감하며, 최소 총 12명 이상을 원칙으로 한다. 제14조(생물학적동등성시험방법) ① 「약사법」 제34조에 따라 식품의약품안전처장이 승인 또는 변경승인한 임상시험 (변경)계획서 대로 안전하고 과학적인 방법으로 다음 시험을 실시한다. ② 원칙적으로 주성분 또는 활성대사체의 혈중농도를 측정하여 생체이용률을 산출하는 생체 내 시험으로 실시한다. 시험대상을 무작위 배열한 후, 2×2 교차시험으로 공복상태에서 시험약과 대조약을 동일 투약일에 1회 투약함을 원칙으로 하고, 제15조제2항제4호에 따른 휴약기간을 둔다. 다만, 요중 배설량 측정시험 또는 다른 시험디자인(예, 투여일이 상이한 경우 등) 경우 시험의 타당성 있는 근거를 제시하여야 한다. ③ 장용성 및 서방성 제제는 제1항에 의한 공복 시험 외에 식후 시험을 추가로 실시하여야 한다. 식후 시험은 시험대상을 무작위 배열한 후, 2×2 교차시험으로 고지방 식사(900Kcal 이상, 지방 35% 이상)를 섭취하고 시험약과 대조약을 1회 투약함을 원칙으로 한다. 제15조 (생물학적동등성시험실시) ① 비교용출시험은 생물학적동등성시험대상 생산로트와 동일한 시험약과 대조약에 대하여 실시하며, 의약품에 따라 적절한 방법(이 고시에 수재된 방법, 자사의 기준 및 시험방법)을 선정한다. 다만, 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제24조제2항제15호의 단서 규정에 해당되는 경우는 비교용출시험을 실시하지 아니할 수 있다. ② 생물학적동등성시험 1. 투약량 가. 임상상용량을 1회 투약하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 시험가능한 분석방법이 검출한계가 높아 1회 투약량으로 분석 상 문제가 있는 경우, 원칙적으로 1일 최대허용량 범위 내에서 투약할 수 있다. 나. 다음 경우에는 약제를 반복투약하여 정상상태(steady state) 농도에 도달시켜 시험할 수 있다. (1) 흡수량의 차이는 없으나 흡수속도에 차이가 있는 경우 (2) 개인에 따라 생체이용률의 차이가 큰 경우 (3) 서방성 제제인 경우 2. 투약방법 가. 1회 투약 (1) 투약은 원칙적으로 투약 전 최소 10시간 이상, 투약 후 최소 4시간 이상 공복상태에서 실시하여야 하며, 과학적인 근거나 특별한 목적이 있는 경우에는, 식사 후에 의약품을 투약할 수 있다. 이 경우 모든 시험대상자의 투약직전 식사는 가능한 한 동일하여야 하고 의약품은 식후 30분에 투약한다. (2) 장용성 및 서방성 제제의 식후 시험에서는 최소 10시간 이상 공복상태에서 동일한 고지방 식사를 20분 이내에 섭취하고, 식사 시작 30분 후에 투약한다. (3) 의약품의 복용은 100∼200 mL의 일정량의 물(일반적으로 150 mL)로 한다. 나. 반복투약의 경우 첫 번째 투약은 원칙적으로 공복상태에서 실시하며, 이후 투약은 동일간격으로 식간에 투약하여 충분히 정상상태에 도달할 수 있도록 한다. 3. 혈액 또는 뇨중의 의약품 주성분 또는 그 활성대사체 분석을 위한 검체의 채취는 생체이용률의 평가에 필요한 파라메타를 모두 산출할 수 있도록 충분한 빈도로 적절한 시점에서 하여야 한다. 또한, 시험약과 대조약의 검체채취 빈도 및 시간은 동일해야 하며, 신속한 약효 발현이 요구되는 제제 및 서방성제제 등 특수한 흡수특성을 가진 제제의 검체채취 빈도 및 시간은 대조약의 약물동태학자료 등 확실한 과학적 근거에 의하여 설정되어야 한다. 가. 혈액채취 (1) 채혈은 소실반감기의 3배 이상 또는 일정시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUCt)이 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC∞)의 최소 80%이상에 해당되는 충분한 시간동안 실시하여야 한다. 다만, 반감기가 길고 분포와 청소율의 시험대상자 내 변동이 적은 약물의 경우 72시간까지 채혈할 수 있다. (2) 채혈횟수는 원칙적으로 12회 이상으로 하며, 최고혈중농도 도달 전에 적어도 2회 이상 채혈하되, 채혈기간 및 최고혈중농도 도달시간 등에 따라 채혈횟수를 조절할 수 있다. (3) 제제를 반복투약하여 정상상태의 혈중농도-시간곡선에 의하여 시험약과 대조약을 비교할 때에는 최고혈중농도(Css,max)와 최저혈중농도(Css,min)를 확인할 수 있는 충분한 빈도로 채혈해야 한다. 나. 뇨채취 (1) 채뇨는 채혈의 경우에 준한다. (2) 채뇨 시 시험대상자에게 요를 방광에서 완전히 배설하도록 주지시켜야 하며, 채혈과 채뇨를 동시에 실시할 경우에는 각 채혈시점이 채뇨간격의 중간에 올 수 있도록 한다. (3) 제제를 반복투약하여 정상상태에서의 뇨중 누적배설량-시간곡선에 의해 시험약과 대조약을 비교할 때에는 뇨중 배설량과 속도를 추정할 수 있도록 충분한 빈도로 채뇨해야 한다. 4. 휴약기간은 전회에 투여된 주성분이 모두 체외로 배설될 수 있는 충분한 기간으로 투약 후부터 유효성분 반감기의 최소한 5배 이상 기간으로 설정하여야 한다. 5. 분석대상 및 방법 가. 분석대상은 혈액 또는 요중의 유효성분 또는 이들과 비례관계가 인정된 활성대사체로 하고, 복합제의 경우 원칙적으로 유효성분 전부에 대하여 실시한다. 나. 분석방법은 분석대상 성분의 실제 농도를 정확하게 측정할 수 있는 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성 및 충분한 감도 등이 확인된 시험방법이어야 한다. 6. 기기, 재료, 시약 가. <삭 제> 나. 화학물질, 시약 및 용액은 식별이 용이하도록 관리하여야 한다. 7. 분석검체의 관리 가. 분석검체의 수령날짜, 수령한 수량과 시험에 이용된 수량은 기록하고 그 기록은 보관하여야 한다. 나. 분석검체의 취급, 보관 절차가 확립되어 있어야 한다. 다. 보관용기에는 식별에 필요한 정보가 기재되어 있어야 한다. 제16조(추가시험) 제13조의 시험예수로 생물학적동등성 입증이 안되는 경우에는 1회에 한하여 추가시험을 실시할 수 있으며, 그 결과는 선행된 결과와 총괄해서 최종 분석되어야 한다. 다만, 제17조의 평가에 이용되기 위해서는 다음 각 호의 사항 모두를 만족하여야 한다. 1. 본 시험과 동일한 시험계획서에 따라 시험 2. 최소 12명 이상 3. 본시험과의 일관성(Consistency)을 통계적으로 입증(유의수준 0.05이하)하기 위하여 다음 각 목의 1을 만족하여야 한다. 단, 통계적으로 타당성 있는 다른 방법으로 일관성을 검정할 수도 있다. 가. 본 시험과 추가시험의 잔차제곱평균의 비(두 개 중 작은 값을 분모로 취함)의 값이 대응되는 자유도를 갖는 F-분포의 상위 5%값보다 작아야 한다. 나. 본 시험과 추가시험 간의 제제효과의 교호작용(interaction)이 유의수준 0.05에서 존재하지 않아야 한다. 4. 추가시험 실시 여부를 시험계획서에 명기 제17조(평가) ① 식품의약품안전처장의 승인을 받은 생물학적동등성시험계획서에 따라 실시한 시험을 평가한다. ② 비교평가항목은 검체가 혈액인 경우, 1회 투약 시 AUCt, Cmax, 반복투약 시 AUCτ, Css,max로 한다. 최고혈중농도 도달시간(Tmax) 및 비교용출시험에 의한 용출양상은 참고평가항목으로 한다. 다만, 니트로글리세린 설하정과 같이 신속한 약효를 나타내는 제제 등은 Tmax를 비교평가항목으로 추가한다. 이 경우, Cmax와 Tmax는 실측치이며, AUC는 사다리꼴 공식으로 산출한 수치로 한다. 요를 채취한 경우에는, AUCt, AUCτ, Cmax 대신 Aet, Aeτ, Umax를 이용한다. <img id="163942459"> </img> ③ Tmax를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목치를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00 ∼ 125.00% 이내이어야 한다. 단서 삭제 <2020.9.22> 1. ∼ 3. 삭제 <2020.9.22> ④ 제3항에도 불구하고 3기 또는 4기 반복교차시험 결과 대조약 Cmax의 피험자 개체 내 변동계수[주1]가 30% 이상인 경우, 다음 각 호를 모두 만족하는 경우에 동등으로 판정한다. 단, 이 고시 제2조제10호에 해당하는 성분은 제외한다. 1. AUCt는 로그변환하여 통계처리 하였을 때 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00 ~ 125.00% 이내이어야 한다. 2. Cmax는 로그변환하여 통계처리 하였을 때 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00 ~ 125.00% 이내이어야 하고, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간은 다음의 식에 따라 계산되는 범위를 만족해야 한다. 다만, 변동계수 값이 50% 이상일 때에는 log 0.6984 에서 log 1.4319 이내이어야 한다. <img id="163942483"> </img> ⑤ 제3항에도 불구하고 제2조제1항제10호에 따른 치료영역이 좁은 성분 중 별표 1 각주 3)에 해당하는 성분인 경우에는 다음 각 호를 만족하는 경우에 동등으로 판정한다. 1. AUCt는 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 90.00 ∼ 111.11% 이내이어야 한다. 2. Cmax는 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00 ∼ 125.00% 이내이어야 한다. ⑥ 분산분석에 의한 검정은 원칙적으로 α(유의수준)=0.05에서 실시한다. 제18조(생물학적동등성시험 결과보고서 작성) 시험책임자는 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사규정」(식품의약품안전처고시) 별표 3. 의약품 국제공통기술문서 작성방법 중 제5부 임상시험자료를 준용하여 생물학적동등성 시험결과보고서를 작성하여 시험의뢰자에게 제출하고, 시험의뢰자는 이를 식품의약품안전처장에게 제출하여야 한다. 1. ∼ 24. <삭제> 제3장 비교용출시험 제19조(용출시험방법) 밸리데이션이 되어 있는 분석법으로 별표 5의2 비교용출시험 방법 또는 이와 동등이상의 용출시험 조건에서 각 대조약 및 시험약은 12개 이상의 검체에 대해 시험한다. 다만, 성분제제의 특성상 각 시험액에 대한 시험이 필요없다고 판단되는 경우에는 과학적 근거(예 : 물성관련 문헌ㆍ서적 등) 또는 예비시험결과(검체수 6개 이상)를 시험결과보고서에 첨부하여 제출하여야 한다. 1. ㆍ 2. <삭 제> 제20조(용출시험결과보고서 작성) 용출시험결과보고서에는 다음 각 호에 따라 그 내용을 작성하여야 한다. 1. 시험개요 가. 시험제목, 시험목적, 시험기간 및 시험결과의 요약 나. 제조(수입)관리자의 성명(위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 추가로 첨부한다) 다. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 분석기기 및 주요설비 등 시설에 관한 사항 2. 시험방법 가. 시험조건의 일람표 : 장치, 교반속도, 시험액의 종류 및 조성과 양을 기재한다. 다만, 동 시험방법에 예시된 조건과 다른 특정 pH, rpm, 장치, 시험액의 양, 가용화제의 조성 및 선정사유, 검체의 채취 및 희석방법 등을 정한 이유를 기재한다. 나. 용출시험의 밸리데이션 자료 : 분석방법에 대한 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계 등 밸리데이션 자료, 용출시험 조건 설정의 타당성, 함량 및 용출시험방법과 분석조건을 별도로 작성(다만, 기준 및 시험방법 설정방법은 면제할 수 있다). 3. 시험결과 가. 대조약과 시험약의 용출양상의 비교 1) 용출시험결과(각 용출시험조건에서 대조약과 시험약의 시간에 따른 용출률 측정치) 및 용출률종합표(별지 제1호 서식, 별지 제2호 서식) 2) 대조약과 시험약의 용출양상의 그래프 시험액마다 대조약과 시험약의 용출곡선(평균용출률 ± 표준편차와 시간)을 1개의 그래프에 동시 작성(별지 제3호 서식) 나. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산규모, 주성분의 함량(역가), 실측치(또는 역가) 및 동등성 판정 결과를 기재한 별지 제4호 서식. 단서 삭제 <2021.00.00> 4. 평가기준 및 시험결과에 대한 시험책임자 또는 제조(수입)관리자의 종합의견 5. 시험성적서 등 근거자료 가. 품질관리시험성적서(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다) 나. 시험약 제조에 사용한 주성분의 제조자ㆍ제조소(소분의 경우 벌크 제조소 및 소분포장작업소를 병기한다), 제조번호, 원료시험성적서 다. 시험약의 제조공정에 관한 상세자료(제조일자, 원료약품의 투입량, 기준량 등) 라. 기타 : 시험실시 년ㆍ월ㆍ일ㆍ시간이 기재되고 각 시험결과에 시험책임자 또는 제조(수입)관리자가 서명 또는 날인한 원본 1부 제21조(용출양상의 동등성 판정기준) ① 일반제제(장용성 및 서방성제제 제외)(별지 그림 1)는 다음 각 호에 따라 평가할 때 적합하면 시험약과 대조약의 용출은 동등한 것으로 판정한다. 1. 모든 용출시험 조건에 대하여 별표 6 유사성 인자와 용출양상의 동등성 판정기준에 따라 평가한다. 2. 적어도 하나의 용출시험 조건에서 별표 5의2 제1호가목의 시험시간 내에 대조약의 평균 용출률이 85%에 도달해야 한다. 3. 유사성 인자(f2)와 용출률 비교시점은 별표 6에 따른다. ② 장용성 및 서방성 제제(별지 그림 2)는 다음 각 호에 따라 평가할 때 적합하면 시험약과 대조약의 용출은 동등한 것으로 판정한다. 1. 모든 용출시험 조건에 대하여 별표 6 유사성 인자와 용출양상의 동등성 판정기준에 따라 평가한다. 2. <삭제> 3. 유사성 인자(f2)와 용출률 비교시점은 별표 6에 따른다. ③ <삭제> 제4장 비교붕해시험 제22조(비교붕해시험 실시대상) 비교용출시험이 제제의 특성상 불가능한 경우(예 : 효소제제, 유산균제제, 좌제)에는 비교붕해시험을 실시한다. 다만 예비시험결과 등 과학적인 근거에 의하여 불가능한 사유를 제출한다. 제23조(붕해시험방법) 대조약 및 시험약 검체 각 12개(좌제의 경우 6개)에 대하여 대한민국약전 붕해시험법, 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서의 붕해시험법 또는 대조약의 기준 및 시험방법중 붕해시험법에 따라 시험하여 5분 간격으로 붕해된 갯수를 기재하며, 대조약과 시험약이 완전히 붕해될 때까지 시험한다. 제24조(붕해의 동등성 판정기준) 대조약 검체 12개(좌제의 경우 6개)가 완전히 붕해된 시간과 시험약 검체 12개(좌제의 경우 6개)가 완전히 붕해된 시간을 비교할 때 서로 5분 이내이면 동등하다고 판정한다. [예 : 대조약이 25분에 12개(좌제의 경우 6개)가 검체의 잔류물이 없거나 분명하게 원형을 나타내지 않는 연질의 물질일 때 또는 불용성 제피 또는 캡슐피막의 단편일 때 시험약이 20분이나 30분에 12개(좌제의 경우 6개)가 녹으면 동등] 제25조(붕해시험결과보고서의 작성) 붕해시험결과보고서에는 다음 각 호에 따라 그 내용을 작성하여야 한다. 1. 시험개요 가. 시험제목, 시험목적, 시험기간 및 시험결과의 요약 나. 제조(수입)관리자의 성명(위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 추가로 첨부한다) 다. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 분석기기 및 주요설비 등 시설에 관한 사항 2. 시험방법 가. 비교용출시험이 불가능한 경우 구체적인 사유와 근거자료 나. 시험방법 3. 시험결과 가. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산규모, 주성분의 함량(역가), 실측치(또는 역가) 및 동등성 판정 결과를 기재한 별지 제5호 서식 4. 평가기준 및 시험결과에 대한 시험책임자 또는 제조(수입)관리자의 종합의견 5. 시험성적서 등 근거자료 가. 품질관리시험성적서(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다) 나. 시험약 제조에 사용한 주성분의 제조자ㆍ제조소(소분의 경우 벌크 제조소 및 소분포장작업소를 병기한다), 제조번호, 원료시험성적서 다. 시험약의 제조공정에 관한 상세자료(제조일자, 원료약품의 투입량, 기준량 등) 라. 기타 : 시험실시 년ㆍ월ㆍ일ㆍ시간이 기재되고 각 시험결과에 시험책임자 또는 제조(수입)관리자가 서명 또는 날인한 원본 1부 제5장 이화학적동등성시험 제26조(이화학적동등성시험 실시대상) 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사 규정」 제27조제3항제1호부터 제6호까지 또는 「한약(생약)제제 등의 품목허가ㆍ신고에 관한 규정」 제26조제3항제1호부터 제6호까지에 해당하는 경우에는 이화학적동등성시험을 실시한다. 제27조(이화학적동등성시험 방법) 제제특성에 적합한 평가항목을 선정하고, 대한민국약전 또는 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서에 수재된 시험방법 또는 밸리데이션, 검정(verification) 및 교정(calibration)된 방법으로 시험한다. 제28조(이화학적동등성시험 판정기준) 대조약과 시험약의 물리ㆍ화학적 성질에 대한 시험 결과를 비교하고 해당 평가 항목이 제품의 품질, 안전성ㆍ유효성에 미치는 영향과 시험방법 등을 종합적으로 고려하여 타당하게 설정한 기준에 따라 평가할 수 있다. 제29조(이화학적동등성시험결과보고서 작성) 이화학적동등성시험 결과보고서에는 다음 각 호에 따른 사항을 기술하여야 한다. 1. 시험개요 가. 시험제목, 시험목적, 시험기간, 대조약 및 평가 항목의 선정 기준 및 시험결과의 요약 나. 제조(수입) 관리자의 성명(위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 추가로 첨부한다.) 다. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 분석기기 및 주요설비 등 시설에 관한 사항 라. 필요시 신청품목의 개발경위에 대한 사항(개발 목적 등)을 포함한다. 2. 시험방법 가. 시험방법 설정의 사유 나. 구체적인 시험방법에 대한 정보 다. 시험방법의 타당성을 확인할 수 있는 자료(필요시 밸리데이션 결과 등) 3. 시험결과 가. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산 규모, 주성분의 함량(역가), 실측치 또는 역가 나. 평가기준 다. 시험결과 및 동등성 판정 라. 이화학적동등성시험 평가서(별지 제6호 서식) 4. 평가기준 및 시험결과에 대한 시험책임자 또는 제조(수입)관리자의 고찰 및 종합 의견 5. 시험성적서 등 근거자료 가. 품질관리시험성적서(대조약은 성상 및 함량 또는 역가시험에 한함) 나. 실제 수행된 시험방법을 확인할 수 있는 시험일지 및 시험 기초자료 다. 시험약의 제조에 사용한 주성분의 제조자, 제조소(소분의 경우 벌크 제조소 및 소분포장 작업소를 병기), 제조번호, 원료시험성적서 라. 시험약의 제조공정에 관한 상세자료(제조일자, 원료약품의 투입량, 기준량 등) 마. 시험실시 년, 월, 일, 시간이 기재되고 각 시험결과에 시험책임자 또는 제조(수입) 관리자가 서명 또는 날인한 원본 1부 제6장 보칙 제30조(준용규정) 의약품동등성시험 실시와 관련하여 이 고시에서 정하지 아니한 사항은 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」별표 4 의약품 임상시험 관리기준에서 정하는 바에 따른다. 제31조(규제의 재검토) 식품의약품안전처장은 「행정규제기본법」에 따라 이 고시에 대하여 2014년 1월 1일을 기준으로 매 3년이 되는 시점(매 3년째의 12월 31일까지를 말한다)마다 그 타당성을 검토하여 개선 등의 조치를 하여야 한다. 제32조(재검토기한) 식품의약품안전처장은 「훈령ㆍ예규 등의 발령 및 관리에 관한 규정」에 따라 2014년 1월 1일을 기준으로 매 3년이 되는 시점(매 3년째의 12월 31일까지를 말한다)마다 관련 법령이나 현실 여건의 변화 등을 고려하여 이 고시의 폐지, 개정 등의 여부를 검토하여야 한다.